Investigadores da NOVA Medical School, em colaboração com a Universidade de Edimburgo, propõem uma nova perspetiva sobre o papel de uma enzima até agora subestimada no desenvolvimento e progressão da doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) — a principal causa de doença hepática crónica. Num artigo publicado na Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, a equipa revê e integra evidência científica existente que aponta a enzima CPR (citocromo P450 oxidoredutase) como um interveniente central numa doença que afeta cerca de um terço da população adulta mundial.
A MASLD, anteriormente conhecida como doença do “fígado gordo não alcoólico”, caracteriza-se pela acumulação de gordura no fígado e está associada a fatores como obesidade, resistência à insulina e diabetes tipo 2. Estima-se que afete entre 30% a 38% dos adultos em todo o mundo, com uma tendência de crescimento da sua prevalência nas próximas décadas.
Na maioria dos casos, a doença é silenciosa e não provoca sintomas nas fases iniciais. No entanto, pode evoluir para formas mais graves, incluindo inflamação, fibrose (cicatrização do tecido hepático), cirrose e, em alguns casos, carcinoma hepatocelular. Apesar da sua elevada prevalência, a MASLD continua a ter opções terapêuticas limitadas e os seus mecanismos moleculares não estão ainda totalmente esclarecidos.
A CPR é uma enzima presente nas células do fígado que funciona como um “ativador” molecular essencial: fornece eletrões a um vasto conjunto de enzimas da família citocromo P450, envolvidas no metabolismo de medicamentos, na regulação dos lípidos, na síntese de hormonas esteroides e nos processos de destoxificação do organismo. “Alterações na sua expressão ou atividade podem ter consequências metabólicas profundas, com impacto na saúde do fígado”, explica Michel Kranendonk, investigador principal na NOVA Medical School.
Apesar da sua relevância no metabolismo hepático, a CPR tem sido pouco estudada no contexto da MASLD. Este artigo de perspetiva reúne e integra evidência proveniente de estudos genéticos, bioquímicos e clínicos, sugerindo que alterações na função da CPR podem contribuir para o stress oxidativo, a acumulação de gordura no fígado, a inflamação e a progressão da doença. Os autores analisam também o papel das variações genéticas no gene que codifica esta enzima – o gene POR -, que poderão ajudar a explicar diferenças na suscetibilidade individual à doença e na resposta aos tratamentos.
“Compreender estas diferenças genéticas e funcionais é essencial para melhorar a nossa interpretação dos mecanismos da doença e da variabilidade entre doentes”, afirma Catarina Baptista, investigadora júnior da NOVA Medical School e primeira autora do artigo. “Em última análise, pode contribuir para identificar quais os doentes que mais beneficiam de cada tratamento e para a descoberta de novos alvos terapêuticos”, acrescenta.
O artigo estabelece ainda uma ligação relevante com o resmetirom, o primeiro medicamento aprovado pela FDA em 2024 para o tratamento de formas avançadas de MASLD com fibrose. Os autores referem que este fármaco aumenta a expressão do POR no fígado, um resultado que reforça a hipótese de que restaurar ou modular a atividade da CPR poderá representar uma via terapêutica promissora a explorar em investigação futura.
Os autores sublinham, contudo, que são necessários mais estudos para compreender em detalhe o papel da CPR na progressão da MASLD e os mecanismos envolvidos, com vista ao desenvolvimento de estratégias de medicina de precisão mais eficazes e adaptadas a cada doente.
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O Laboratório de Metabolismo Xenobiótico da NOVA Medical School, liderado por Michel Kranendonk, dedica-se há mais de duas décadas ao estudo dos mecanismos moleculares da CPR e do seu papel no metabolismo hepático. Mais recentemente, a investigação expandiu-se para a modelação de doença hepática e disfunção metabólica, incluindo o desenvolvimento de sistemas celulares in vitro que mimetizam o ambiente do fígado humano.
Este artigo de perspetiva surge da necessidade de consolidar esse conhecimento acumulado num enquadramento mais amplo e com potencial de aplicação clínica.
Baptista, C., Esteves, F., Fallowfield, J. A., Kendall, T. J., Nelson, L. J. & Kranendonk, M. (2026). “Deciphering cytochrome P450 reductase role in MASLD: molecular mechanisms and pathophysiological implications.” Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. DOI: 10.1038/s41575-026-01202-y
Artigo publicado originalmente a 19/05/2026 em https://www.nms.unl.pt/
